保護心髒的“降血脂”基因突變被(bèi)發(fā)現

　　華盛頓大學(xué)醫學(xué)院、麻省理工學(xué)院－哈佛大學(xué)博德研究所等研究機構近期聯合發(fā)布了一項新的研究結果：一種(zhǒng)罕見的基因突變可以像降脂藥物一樣起(qǐ)到降低膽固醇水平的作用，而且，它還(hái)能(néng)使基因攜帶者的心血管疾病發(fā)病風險降低50%。該研究結果近期發(fā)表于《新英格蘭醫學(xué)期刊》（The New England Journal of Medicine）。

　　這(zhè)個基因名叫(jiào)NPC1L1，它所表達的蛋白質是一種(zhǒng)參與膽固醇吸收轉運的膜蛋白，這(zhè)種(zhǒng)蛋白質也是降脂藥物依折麥布（ezetimibe）的作用靶點。

　　人體中絕大多數的基因都(dōu)有兩(liǎng)套——一套來自父親，一套來自母親。在該研究中，研究者們發(fā)現，攜帶有一個失活的NPC1L1基因的人（另一個等位基因保持活性狀态）能(néng)免受低密度脂蛋白膽固醇（即所謂的“壞”膽固醇）水平升高的困擾，冠心病風險也比他人更低。

　　該研究的第一作者，來自華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的納森•史提哲（Nathan O. Stitziel）說(shuō)：“這(zhè)項研究證明，遺傳學(xué)可以指導我們在基因水平上尋找治療方法的新思路。當人的一個基因拷貝不工作時(shí)，這(zhè)種(zhǒng)情況的效果就(jiù)像是吃了一種(zhǒng)可以抑制這(zhè)個基因産物的藥物，而且還(hái)是終生服用。”

　　研究人員從大型臨床實驗數據中找出了NPC1L1基因發(fā)生自然突變而完全失活的樣本。他們對(duì)多個現有的研究進(jìn)行了分析，共彙總了約113000名受試者的資料。在這(zhè)些數據中，他們隻找到了82名符合條件（即攜帶一個失活的NPC1L1基因）的受試者。此外，他們并沒(méi)有找到兩(liǎng)個NPC1L1基因都(dōu)失活的受試者。研究者據此估計，在650人中大約隻有1人存在這(zhè)種(zhǒng)單個基因失活的情況。

　　研究人員發(fā)現，相比NPC1L1基因沒(méi)有失活的人，攜帶一個失活基因的人的低密度脂蛋白膽固醇水平平均下降了12mg/dL（約相當于0.31 mmol/L）。這(zhè)種(zhǒng)約10%的下降水平與常人服用降脂藥依折麥布的效果相當。除了降低膽固醇水平以外，這(zhè)82名具有單個NPC1L1基因失活的人與其他人相比冠心病患病風險也少了近一半。帶有這(zhè)種(zhǒng)罕見基因突變的個體在血壓、體重指數和糖尿病發(fā)病率等方面(miàn)都(dōu)與其他人無異。

　　研究作者、麻省總醫院心血管疾病預防中心主任謝卡爾•卡蒂雷桑（Sekar Kathiresan）表示：“這(zhè)種(zhǒng)與心血管疾病有關的‘保護性突變’是可以加深我們對(duì)人類生物學(xué)了解的無價之寶。它們可以幫助我們發(fā)現疾病的潛在病因，同時(shí)還(hái)可以引導我們尋找重要的藥物作用位點。”

　　與抑制膽固醇合成(chéng)的他汀類藥物不同，依折麥布的作用機制是阻止NPC1L1蛋白的作用，進(jìn)而達到抑制膽固醇吸收的目的，這(zhè)種(zhǒng)藥物機制也許正好(hǎo)與單個NPC1L1基因失活的效果相似。目前依折麥布降低血脂的作用已經(jīng)廣爲人知，但它是否可以降低心血管疾病發(fā)病風險則仍有争議。

　　“從這(zhè)一研究中，我們無法直接得出有關依折麥布保護作用的結論。” 史提哲說(shuō)，“但是，這(zhè)一發(fā)現增強了我們的信心，讓我們知道(dào)瞄準這(zhè)個基因可以幫助人們降低心血管風險的。而依折麥布是否是作用于NPC1L1的最佳選擇，這(zhè)一點目前還(hái)不能(néng)确定。”史提哲和他的同事(shì)們表示，這(zhè)一問題將(jiāng)會(huì)在本月較晚時(shí)發(fā)布的另一項臨床研究報告（IMPROVE-IT）中得到答案。